华中科技大学讯 近日，化学与化工学院唐从辉团队在单原子催化烯烃双氮化研究中取得重要进展，实现了单原子钴催化烯烃的选择性1,2-磺酰胺叠氮化反应。该研究成果以“Chemoselective 1,2-Sulfonamidoazidation of Styrene via Single-Atom-Site Cobalt Catalysis”为题，在国际化学期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上发表。
烯烃的双官能团化反应是有机合成中一种强大的合成策略，能够在碳-碳双键上同时引入两个官能团，为快速高效地增加分子复杂性提供了有效途径。在烯烃与两种不同氮源的反应中，由于存在竞争的反应路径，选择性的精准调控是一大挑战。化学与化工学院唐从辉课题组致力于非均相催化绿色可持续合成反应研究（近期代表性工作：J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 23338; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 11801; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 2769; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4142; Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202314708; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202314364; Chin. J. Chem. 2025, 43, 916）。近日，该团队基于此前在单原子钴催化自由基胺化反应中的研究基础，报道了单原子钴催化烯烃的选择性 1,2-磺酰胺叠氮化反应。相比均相小分子催化剂，单原子催化剂的使用实现了烯烃双胺化反应选择性的完全翻转，为实现高选择性、高效的烯烃双官能团化反应方法开辟了新的路径。
在烯烃双氮化反应中，同时引入两个不同的含氮官能团可实现多样化的下游产物，从而拓宽含氮官能团在药物、材料和农用化学品领域的应用范围。具体而言，在烯烃与两种不同氮源的反应中，理论上可通过两个反应位点和两种氮试剂生成四种可能的双官能团化产物（图 1a）。因此选择性获得单一目标产物面临较大挑战。以 4-甲基苯乙烯（1a）与叠氮三甲基硅烷（TMSN3, 2）和 N-氟苯磺酰亚胺（NFSI, 3）的反应为例，以往研究通过Cu / Fe / Ru等均相催化剂或介孔 Beta 沸石负载铜催化剂，通常得到 1,2-叠氮磺酰胺化产物4a’（图1b）。在这些已报道的反应条件下，难以通过化学和区域选择性精准调控获得 1,2-磺酰胺叠氮化产物4a。作者推测单原子催化剂可能为烯烃自由基磺酰胺叠氮化反应提供新的可能性。通过对不同金属基单原子催化剂的筛选发现，所有测试的单原子催化剂均以产物4a为主要产物，未检测到4a’ 的生成，其中钴的催化活性优于铜和铁（图1b）。作者认为，这类单原子催化剂可以稳定磺酰胺物种，从而将叠氮自由基释放出来。随后，叠氮自由基对烯烃进行自由基加成反应，产生碳自由基。中间体被Co-N(SO2Ph)2捕获，得到最终的区域选择性翻转的产物。DFT计算表明，单原子钴催化剂中形成的 Co–N(SO2Ph)2物种在能量上显著低于对应的 Co–N3中间体，从而在热力学上有利于反应沿路径 A 进行（图1c）。
图1. 烯烃的选择性双氮化反应
本研究使用的Co单原子催化剂通过前期发展的双金属有机框架(BMOF)方法制备而成。通过XRD、XPS、HAADF-STEM、XANES、EXFAS表征证明了此催化剂中的Co原子具有良好的分散性，无钴氧化物的纳米颗粒（图 2）。同步辐射X射线吸收光谱（XAS）数据表明每个Co单原子平均与四个N原子配位并锚定在碳载体上。
图2. 单原子钴催化剂的表征
在对钴单原子催化剂的结构和组成进行表征分析后，作者对催化剂的反应活性进行了考察（图3）。一系列苯乙烯衍生物在该反应中表现出了从中等到优秀的效率，各种邻、间、对取代的苯乙烯以及一系列内烯底物均顺利生成相应目标产物。产物的精确结构通过X射线单晶衍射分析（4a, CCDC 2223992）得到了验证。此外，该反应还适用于复杂天然分子的后期修饰，表现出优异的底物适用范围（图3）。
图3. 底物范围
为了评估该催化剂的稳定性，作者对反应后的CoSA-N/C催化剂进行了循环回收实验，经过5次循环后，反应效率没有发生明显的下降，对循环回收后的催化剂做了一系列表征，结果表明循环后的催化剂在结构上保持稳定，仍然具有良好的分散度，没有发现团聚的现象（图4a）。此外，产物可在不同条件下实现一系列衍生化反应（图4b）。在克级规模实验中，催化效率亦保持良好，并用于生物活性分子片段的模块化合成（图4c）。作者也开展了一系列机理实验来厘清催化机理：通过19F NMR检测到了TMSF，而一旦缺少CoSA-N/C，则无任何产物生成。这表明反应是由催化剂、NFSI和TMSN3之间的相互作用而引发的（图4d）；随后通过EPR、TEMPO捕获中间体、自由基钟实验共同揭示了该反应的自由基反应路径（图4e-g）；催化剂的中毒和酸蚀实验，进一步证明CoSA-N/C为关键的催化活性中心（图4h）。在上述实验的基础上，作者提出了可能的反应机理（图4i）：首先，催化剂CoSA-N/C与NFSI、TMSN3反应生成 [Co-N(SO2Ph)2] 物种，并释放出叠氮自由基。随后叠氮自由基对烯烃的端位进行自由基加成，得到碳自由基中间体，进而被[Co-N(SO2Ph)2]所捕获生成目标的磺酰胺叠氮化产物。
图4. 催化剂循环、产物应用、反应放大、机理实验
本工作深入探讨了单原子催化剂在对烯烃的双官能化反应中所展现的独特反应活性，与已报道的均相催化路径形成鲜明对比，单原子催化体系展现出了完全相反的选择性。这一突破的核心在于巧妙地运用单原子催化剂稳定氮自由基的独特性质，从而来调控自由基加成的顺序。该反应条件温和，底物范围广泛，官能团兼容性较好，得到的叠氮胺化产物也可以进一步转化为高值化合物。
该研究工作得到了国家自然科学基金、重点研发计划、武汉市科技局、中央高校基本科研业务费、北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室、南京大学配位化学全国重点实验室的资助。
论文链接： https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.5c12264
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