华中科技大学讯 近日，《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表药学院孙宇辉教授团队题为“抗CRISPR蛋白AcrIIA5可增强prime editing的活性与安全性”（Anti-CRISPR protein AcrIIA5 can enhance the activity and security ofprime editing）的最新研究论文。研究揭示一种已知用于抵抗和抑制CRISPR/Cas9活性的抗CRISPR蛋白AcrIIA5可增强先导编辑器（Prime editing, PE）的编辑效率。团队构建并系统表征了一种全新的抗CRISPR蛋白辅助先导编辑系统（AcrIIA5-assisted prime editing, aPE），并在多种PE架构、不同编辑类型及多个内源性基因位点中表现出高活性和安全性的双重优势，展现出神奇的自然界生命在长期演化过程中防御与进攻机制的利用与反利用。
基于CRISPR/Cas系统的基因编辑技术为生命科学研究和遗传病治疗提供了革命性工具。其中，PE系统通过Cas9切刻酶与逆转录酶的融合，可在无需外源供体DNA和不诱导DNA双链断裂的情况下，实现碱基替换、小片段插入及缺失等多种精准基因修改，被认为是当前最具潜力的基因编辑工具之一。在实际应用中，PE系统仍面临两大关键瓶颈：一是整体编辑效率偏低，尤其在某些靶点和编辑类型中难以满足应用需求；二是在工程化提高其编辑效率的过程中，常伴随非预期插入缺失（Insertions and deletions, Indels）的增加，从而降低了编辑结果的纯度和安全性。因此，如何在提升PE系统活性的同时降低其副作用，已成为其进一步应用所面临的核心挑战。
在自然界噬菌体与细菌长期处于攻防博弈之中，细菌进化出CRISPR/Cas系统作为防御之盾，而作为进攻之矛的噬菌体则进一步演化磨砺出更锋利的抗CRISPR蛋白，用于精准抑制Cas蛋白的活性，正是这种天然的反防御系统，为我们开发更为精细的基因编辑工具提供了新的灵感和机遇。
图为 AcrIIA5增强先导编辑系统活性示意图。
据悉，孙宇辉教授团队长期致力于微生物天然产物生物合成机制研究，聚焦于微生物药物合成生物学以及基因编辑新技术的探究与应用。团队开发了基于AcrIIA5辅助的先导编辑系统aPE，其编辑效率和非预期编辑均优于现有的其他先导编辑系统，可在靶标DNA中精准高效地引入碱基突变、DNA片段的插入或删除，并在遗传疾病的精准治疗中展现巨大的应用潜力。这也是目前首个对天然具有抑制效应的抗CRISPR蛋白却有助于提升基因编辑工具活性和安全性的报道，为抗CRISPR蛋白的应用提供新思路。
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https://www.nature.com/articles/s41467-025-66237-2
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